Introducción
El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una patología caracterizada por lesiones hepáticas similares a las producidas por el consumo tóxico de alcohol, presentando una acumulación de ácidos grasos y triglicéridos en el interior de los hepatocitos en pacientes sin un consumo tóxico de alcohol1,2. Desde el punto de vista histológico, puede clasificarse en HGNA y esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). El HGNA se define como la presencia de ≥ 5% de grasa en los hepatocitos, sin evidencia de lesión hepatocelular en forma de balonización de estos. La EHNA se define como la presencia de ≥ 5% de esteatosis hepática e inflamación con lesión de hepatocitos, con o sin fibrosis3.
Se considera que el HGNA es la enfermedad hepática crónica y progresiva más frecuente en los países occidentales4 y, junto con la producida por el alcohol, probablemente, serán las causas más prevalentes de hepatopatía crónica en el futuro, si consideramos la progresiva mejora en el control de las producidas por los virus de la hepatitis C y B5. Un metanálisis, que analizó un total de 86 estudios de 22 países con una muestra de más de 8 millones de pacientes, estimó una prevalencia global del 25,24%6. En España, la prevalencia de EHGNA, estimada mediante estudios poblacionales es del 25,8%7.
La EHNA generalmente se diagnostica en pacientes asintomáticos4, asociándose ese diagnóstico a la presencia de una alteración de las enzimas hepáticas y la posterior realización de una ecografía compatible, atendiendo a los criterios establecidos por la American Gastroenterology Association8. Aunque la biopsia establece el diagnóstico de certeza, se trata de un procedimiento invasivo cuyos resultados no influyen en el tratamiento9, por tanto, la ecografía ofrece una alternativa razonablemente precisa, si bien la sensibilidad disminuye cuando la esteatosis afecta a menos del 30% de los hepatocitos10. También se pueden utilizar índices no invasivos indirectos que combinan variables clínicas y analíticas para estimar el grado de esteatosis como el Fatty Liver Index (FLI)11.
La enfermedad por HGNA es el resultado de la interacción entre múltiples factores ambientales, metabólicos y factores genéticos12. Entre los factores de riesgo más frecuentemente implicados, se incluyen la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, factores asociados al síndrome metabólico y sobrecarga férrica dismetabólica13. También existen estilos de vida relacionados que predisponen al HGNA, como la alimentación rica en calorías, el exceso de grasas (saturadas) y el consumo de carbohidratos refinados14. Por otra parte, la prevalencia aumenta con la edad y existen estudios con resultados diferentes respecto a la relación con el sexo7,15.
En los últimos años, ha habido un creciente interés en estudiar la prevalencia HGNA y su posible relación con diferentes patologías, sin embargo, todavía existe alguna ambigüedad en la evidencia respecto a algunos determinantes, como la posible asociación con características sociodemográficas como el género, la clase social o los estilos de vida. Por tanto, el objetivo de este estudio fue analizar los factores asociados a la presencia de HGNA en personas adultas que acuden a consultas de Atención Primaria, tanto referidos a las características sociodemográficas como a los estilos de vida y los problemas de salud.
Material y métodos
Se hizo un estudio analítico observacional de casos y controles en el que participaron personas adultas de tres zonas básicas de salud de tres áreas sanitarias del territorio nacional (Albacete, Cuenca y Valencia). El estudio se llevó a cabo entre septiembre de 2022 y junio de 2023.
Participaron personas de ambos sexos de 18 o más años adscritas a los centros de salud participantes, que disponían de una ecografía de abdomen en los últimos 5 años, realizadas por cualquier motivo y que aceptaron participar voluntariamente y otorgaron su consentimiento una vez que fueron informadas de los objetivos del estudio. Fueron excluidas aquellas personas con un consumo de alcohol ≥ 21 unidades de bebida estándar [UBE]/semana en hombres y ≥ 14 UBE/semana en mujeres, las que padecían una enfermedad hepática crónica, aquellas con presencia de antígenos de superficie del virus de la hepatitis B o presencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C, así como las personas con enfermedades o condiciones que dificultaran la recogida de datos del estudio, tales como afecciones incapacitantes, deterioro cognitivo, problemas lingüísticos, pacientes institucionalizados o sujetos sin residencia fija en cualquiera de las áreas básicas del estudio.
Se definieron como casos a aquellos pacientes de edad adulta que cumplían los criterios de inclusión y en quienes se había detectado un HGNA al realizarse una ecografía abdominal por cualquier motivo. El diagnóstico de HGNA se definió por criterios ecográficos en ausencia de otras hepatopatías crónicas (tóxicas, víricas, metabólicas y autoinmunes)8,16. Se consideraron como controles a aquellas personas que disponían de una ecografía abdominal normal hecha por cualquier motivo y de una analítica que no mostrara una enfermedad hepática manifiesta. Respecto al tamaño de la muestra, se compararon 187 casos con HGNA con 187 controles sin HGNA (n = 374). Este tamaño muestral fue calculado para estimar una OR de asociación entre la presencia de HGNA y potenciales factores de riesgo de 2 o más, para prevalencias de los factores de riesgo en los controles de 20% y una relación entre controles y casos de 1:1, manteniendo un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,20. Para cada caso se eligió un control. Los controles fueron seleccionados consecutivamente a los casos entre pacientes que acudieron espontáneamente, por cualquier motivo, a las consultas de Medicina de Familia pertenecientes a los centros de salud de las áreas sanitarias participantes.
A las y los pacientes seleccionados se les citó en su centro de salud para hacerles una entrevista, tras otorgar el consentimiento para participar en el estudio. Los procedimientos de aplicación y el estudio fueron aprobados por el Comité Ético de Investigación con Medicamentos del Hospital de Albacete.
Los datos fueron recogidos en un cuestionario precodificado, específicamente diseñado para el estudio, que incluía las características sociodemográficas de las personas participantes: género, edad, nivel de escolarización, estado civil, clase social (basada en la ocupación ejercida durante la mayor parte de la vida laboral de la persona participante y su pareja, Clasificación Nacional de Ocupaciones)17, tipo de convivencia y dificultad económica autopercibida (determinada mediante escala tipo Likert con seis opciones de respuesta a la pregunta: «Con los ingresos de su hogar, ¿cómo suele llegar usted, o en su caso usted y su familia, en la actualidad, a fin de mes?». También se consideraron características cardiovasculares (enfermedades cardiovasculares, factores de riesgo cardiovascular, síndrome metabólico según los criterios NCEP-ATPIII y dislipemia aterogénica), problemas de salud (CIAP-2 de la WONCA), consumo de medicamentos, datos de exploración clínica (peso, talla, perímetro abdominal, índice de masa corporal [IMC] y presión arterial) y determinaciones analíticas. Por último, se incluyeron características relacionadas con los hábitos de vida de las personas participantes, como la inactividad física (cuestionario Brief Physical Activity Assessment Tool, BPAAT18, validado en español para identificar la inactividad física)19, la dieta (cuestionario MEDAS-14 de adherencia a dieta mediterránea)20 y el consumo de tabaco y de alcohol.
El cuestionario BPAAT de inactividad física consta de dos preguntas que miden la frecuencia y la duración de la actividad física a intensidad vigorosa y moderada durante 1 semana. El sistema de puntuación identifica a pacientes «suficientemente activos» (realizan ≥ 3 sesiones/semana de 20 minutos a intensidad vigorosa o ≥ 5 sesiones/semana de 30 minutos a intensidad moderada o ≥ 5 sesiones de cualquier combinación de actividad física moderada/vigorosa) o «insuficientemente activos» (no cumplen las recomendaciones de actividades físicas saludables).
Respecto a la adherencia a la dieta mediterránea, se ha utilizado el cuestionario modificado de la versión de 14 ítems validada en español21. La modificación consistió en eliminar el ítem número 8 relacionado con el consumo de vino, pues se preguntaba por consumo de alcohol de forma específica, y se incluyó como criterio de exclusión un consumo superior a 21 UBE/semana en hombres y ≥ 14 UBE/semana en mujeres. Cada respuesta de cumplimiento del cuestionario otorga un punto, por lo que las puntuaciones posibles van de 0 a 13, tras eliminar un ítem. Las respuestas se clasificaron según el nivel de cumplimiento de la dieta mediterránea: buena adherencia (puntuación: ≥ 8 puntos), y baja adherencia (puntuación: < 8 puntos).
Respecto al análisis, tras la depuración de los datos, se hizo una descripción de las variables que incluyó proporciones, medidas de tendencia central y medidas de dispersión, según la naturaleza de las variables. La normalidad de los datos se constató a través de la prueba Kolmogorov-Smirnov. Se llevó a cabo un análisis bivariante, comparando la frecuencia entre casos y controles de las variables cualitativas con la prueba de la ji al cuadrado, y de las cuantitativas, con la t de Student y la U de Mann-Whitney, si no se verificaron condiciones de aplicación de la anterior. La significación estadística se estableció en el 5% para todos los análisis y los contrastes se plantearon a nivel bilateral. Para comprobar la magnitud de la asociación, se calculó la OR bruta y su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Una vez detectadas las variables relacionadas con la presencia de HGNA, se hizo un análisis multivariante, mediante regresión logística binaria no condicional, con el cálculo de las OR ajustadas. Se incluyeron en el modelo como variables independientes las sociodemográficas, las relacionadas con el estado de salud y los estilos de vida, y como variable dependiente, la presencia de HGNA o su ausencia. La bondad de ajuste del modelo se comprobó con el test de Hosmer-Lemeshow y con el criterio de información de Akaike para establecer cuál de los modelos de regresión logística multivariados era el mejor, en términos de balance entre el número de variables introducidas y el grado de ajuste del modelo. Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS (v.25.0).
Resultados
Se incluyeron 374 personas (187 casos y 187 controles) con una tasa de participación del 91% (36 personas no aceptaron participar, sin diferencias entre sexos). La edad media fue de 58,6 (DE: 14) años, siendo significativamente superior en el grupo con HGNA (p = 0,03). Un 62% de la muestra estudiada eran mujeres. En la tabla 1 se presentan las características de los casos y controles. Como se observa, existieron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (casos y controles) respecto a las variables sexo, edad y nivel de estudios, así como respecto a la presencia de comorbilidad y polimedicación.
En cuanto a las características cardiovasculares, el 13,9% (IC 95%: 10,3-17,5) de las personas participantes tenía alguna enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral o arteriopatía periférica); un 48,1% (IC 95%: 42,9-53,3), dislipemia; un 42,8% (IC 95%: 37,6-47,9), hipertensión arterial (HTA), y un 23,3% (IC 95%: 18,8-27,7), diabetes mellitus tipo 2. Tanto la dislipemia (56,3% frente a 43,1%; p = 0,01) como la diabetes (31,7% frente a 18,1%, p < 0,01) fueron significativamente más frecuentes en hombres que en mujeres.
En la tabla 2 se muestran las características cardiovasculares y las relacionadas con el perfil lipídico de ambos grupos. Al comparar entre casos y controles, comprobamos que existe una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de dislipemia, dislipemia aterogénica, síndrome metabólico, así como de diabetes e HTA, siendo superior en el grupo de los casos respecto al de controles.
Respecto a otros parámetros, tanto el IMC medio como el perímetro abdominal medio fueron significativamente superiores en el grupo de sujetos con HGNA respecto al que no lo presentaba (p < 0,01). Los parámetros de perfil lipídico que mostraron valores medios significativamente diferentes entre ambos grupos fueron el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y los triglicéridos, observando en el grupo de casos una media de cHDL inferior al de los controles (p < 0,01), mientras que fue superior el valor medio de triglicéridos (p < 0,01). Aunque las cifras medias de colesterol total y de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (cLDL) fueron superiores en el grupo con HGNA, la diferencia no fue estadísticamente significativa. También se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto a otros parámetros analíticos relacionados con el metabolismo hepático, existiendo valores medios superiores de aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina en los casos.
En cuanto a los estilos de vida, en la tabla 3 se muestra que fue significativamente superior la proporción de participantes insuficientemente activos (BPAAT) en el grupo con HGNA que en el de controles. La puntuación media del cuestionario de inactividad fue significativamente inferior en el grupo de casos (p < 0,01). No se observaron diferencias entre sexos respecto a la inactividad física. En la misma tabla se presentan las características de las personas participantes relacionadas con los estilos de vida y el cumplimiento de la dieta mediterránea en conjunto y de cada uno de los 13 ítems que componen el cuestionario MEDAS-14 modificado para casos y controles. La puntuación media del cuestionario fue 8,3 puntos (escala de 0 a 13), sin diferencias entre casos y controles. Tampoco se observaron diferencias respecto al consumo o no de tabaco y de alcohol.
En la tabla 4 se muestran las variables asociadas de manera independiente, mediante regresión logística, con la presencia de HGNA, incluyendo sus OR e IC correspondientes. Se observó que las variables asociadas fueron síndrome metabólico, inactividad física, sexo masculino y tener más perímetro abdominal. También se presentan las variables asociadas en función del género.
Discusión
Publicaciones previas sobre la predicción de la incidencia y la prevalencia de la enfermedad por HGNA indican que existirá un incremento en los próximos años tanto a nivel mundial como en nuestro país22. Por tanto, aunque se conocen algunos de los factores relacionados con su aparición, probablemente hay otros menos conocidos en los que es posible actuar para intentar evitar el incremento de prevalencia de esta patología. En nuestro estudio hemos comprobado que los factores relacionados de forma independiente con la presencia de HGNA fueron el síndrome metabólico (según los criterios del NCEP-ATPIII), la presencia de inactividad física, tener sexo masculino y tener un mayor perímetro abdominal.
Nuestros resultados respecto a la relación del HGNA con el síndrome metabólico y con el perímetro abdominal son concordantes con los estudios previos que relacionan esta patología con la resistencia a la insulina23 y al síndrome metabólico24,25. Probablemente, esto se puede explicar porque tanto el tejido adiposo visceral como el hígado graso conllevan una hiperinsulinemia y una resistencia a la insulina. En este mismo sentido, al comparar el grupo con HGNA con el que no lo presentaba, se ha observado en nuestro estudio una prevalencia más elevada en el grupo de casos no solo de síndrome metabólico, sino de dislipemia y de dislipemia aterogénica; por tanto, posiblemente también ocurre una alteración en el metabolismo de los ácidos grasos que contribuye a la lesión hepática mediante algún mecanismo de lipotoxicidad. Además, los resultados de nuestro estudio muestran una frecuencia significativamente superior de diabetes mellitus tipo 2 y obesidad en el grupo de casos con la patología hepática. Estos resultados son coincidentes con las investigaciones previas que indican que la esteatosis hepática no alcohólica está estrechamente relacionada con la obesidad y la resistencia a la insulina, siendo la obesidad uno de los factores asociados más importantes16,26,27.
Diversos estudios han demostrado un incremento de HGNA entre pacientes con obesidad7,25,28 en relación con pacientes que no presentan obesidad. La obesidad, especialmente la obesidad central, tiene una base fisiopatológica como parte del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. Así, el exceso de ácidos grasos libres y la resistencia a la insulina interfieren en su oxidación en los hepatocitos, activando vías metabólicas que aumentan la producción de radicales libres que contribuyen a la patogénesis del HGNA29. Considerando la importancia de la obesidad en la presencia de HGNA, es preciso identificar algunos factores que pueden tener una clara relación tanto con la obesidad como con esta patología hepática, como son los estilos de vida saludables. Asimismo, como hemos comentado, nuestros datos son concordantes con las investigaciones previas en las que se indica que el HGNA comparte factores de riesgo con la enfermedad cardiovascular, pues hemos mostrado un aumento de frecuencia de obesidad, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensión y síndrome metabólico. Además, en diversos estudios se ha observado que cada vez hay más evidencias de la asociación entre el HGNA y el riesgo cardiovascular30,31.
Mediante este estudio hemos comprobado que la inactividad física se relaciona con la presencia de HGNA, aunque no hemos demostrado esa asociación con otros factores del estilo de vida como la alimentación. Este resultado apoya nuestra hipótesis sobre la relevancia de los estilos de vida en la presencia de HGNA y, probablemente, en su manejo. En este sentido, estos datos pueden justificar la necesidad de hacer nuevas investigaciones que permitan conocer la repercusión de la actividad física en el manejo de esta patología, pues existe evidencia respecto a que la actividad física constituye un importante instrumento para modificar los factores de riesgo de las enfermedades no transmisibles en general, incluyendo, entre otras, la hipertensión, la diabetes tipo 2 y las enfermedades coronarias32. Así, los resultados de diferentes estudios muestran que la práctica deportiva regular presenta, en general, mejoría en los parámetros bioquímicos, antropométricos y clínicos33. Por último, estos futuros estudios deberían considerar tanto la actividad física como los hábitos de alimentación, atendiendo a las variables que son a su vez factores de riesgo de HGNA.
Por otra parte, también hemos observado diferencias entre ambos grupos respecto a parámetros analíticos como el cHDL, triglicéridos y transaminasas. Estudios previos han mostrado que la asociación de niveles elevados de transaminasas y triglicéridos son marcadores fiables de la esteatosis hepática34,35.
En cuanto a las variables sociodemográficas, la media de edad de las y los pacientes con HGNA es mayor que entre quienes no tienen esta patología, estando acorde también con lo descrito en la literatura36, pues es conocido que la población con una edad media superior a los 45 años es la que presenta más factores de riesgo de síndrome metabólico y, por tanto, una mayor probabilidad de presentar esteatosis hepática24. De forma coincidente con estudios previos, hemos observado una mayor proporción de hombres en el grupo con HGNA7,37. Sin embargo, esto ocurre a pesar de que la proporción de mujeres en nuestro estudio fue superior a la de los hombres, posiblemente porque, en el ámbito de Atención Primaria, las mujeres utilizan con mayor frecuencia los servicios sanitarios38. En el análisis multivariante hemos comprobado que las variables asociadas con HGNA son las mismas en el total de la muestra que al hacer el análisis en mujeres de forma separada, mientras que en los hombres no se incluye la inactividad física. Esto puede estar relacionado con esa proporción superior de mujeres participantes, aunque también puede indicar que la inactividad es un factor más determinante en el sexo femenino. Por tanto, el estudio del HGNA debe considerar la posibilidad de que la fisiopatología específica del sexo pueda influir en el desarrollo y el curso de la enfermedad hepática, como ya se ha demostrado que ocurre con la enfermedad cardiovascular39,40.
Una posible limitación de nuestro estudio es la utilización de un diagnóstico basado en criterios ecográficos y no una prueba de certeza como sería la biopsia hepática. Sin embargo, hemos usado criterios aceptados internacionalmente como válidos8 y la ecografía ofrece una alternativa razonablemente aceptable10, sobre todo con fines de investigación, pues los motivos éticos podrían hacer cuestionable la utilización de una biopsia. Otra posible limitación del estudio es la ausencia de selección aleatoria al incluir a las personas participantes de forma consecutiva a medida que asistían a sus respectivos centros de salud. Sin embargo, consideramos que la muestra puede ser representativa de la población de personas con HGNA, pues la mayor parte de la población de nuestro ámbito es atendida en el Sistema Nacional de Salud41, y una mayoría asiste a consultas de Atención Primaria a lo largo del año42.
En conclusión, hemos comprobado que tanto el sexo masculino como la inactividad física y el síndrome metabólico y la obesidad abdominal se comportaron como factores de riesgo independientes de padecer HGNA. Además, como en estudios previos, hemos mostrado que la frecuencia de variables relacionadas con el metabolismo lipídico y con la resistencia a la insulina es superior en personas con HGNA respecto a las que no presentan esta patología.
Por último, el resultado que relaciona la inactividad física con el riesgo de HGNA, al tratarse de un factor modificable, puede orientar nuevas estrategias e investigaciones sobre el papel de otros factores del estilo de vida como la alimentación en esta patología, así como la importancia de considerar el sexo en su manejo. Si duda, todo ello se puede hacer en el ámbito de la Atención Primaria, pues todos los problemas de salud y factores de riesgo indicados son conocidos y tratados de forma habitual por la/el especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.
FIinanciación
Este estudio no ha contado con financiación alguna.
Conflicto de intereses
Las autoras y autores de este artículo declaran no tener ningún conflicto de intereses.