Introducción
La esteatosis hepática puede ser debida a depósito de grasa no alcohólica (EHGNA) o por otros motivos, entre los que destaca la esteatosis hepática por alcohol. Además, otras causas son la hepatitis vírica, hepatopatías por fármacos, enfermedad de Wilson, hepatopatías autoinmunes y las de depósito de hierro (hemocromatosis).
La EHGNA engloba un espectro de lesiones hepáticas que van desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis (EHNA) y la cirrosis. Es importante detectar de forma precoz a los pacientes que presentan EHNA para incidir sobre los factores asociados y evitar de esta manera que evolucionen hacia formas más graves, incluyendo la cirrosis hepática1.
La EHNA severa es frecuente entre los pacientes con hipertransaminasemia mantenida2.
Según algunos estudios, la EHGNA tendría una prevalencia del 20-30% en la población general de países desarrollados3,4. Aunque la historia natural de la EHGNA no se conoce de manera precisa, se ha relacionado con cirrosis y hepatocarcinoma, y parece que, por sí misma, podría ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular5-7.
Por tanto, dado que se asocia a múltiples factores de riesgo metabólico, algunos autores han considerado el hígado graso como el componente hepático del síndrome metabólico8. Para otros autores, el factor más estrechamente relacionado con la presencia de esteatosis fue la obesidad y el sobrepeso9.
La Guía europea para el tratamiento de la EHGNA establece recomendaciones y un protocolo de actuación para la EHGNA, según el cual, descartando otras hepatopatías crónicas y otras causas de hígado graso, el síndrome metabólico sería el principal problema asociado6.
Dado que el estudio y manejo de la obesidad, la diabetes mellitus (DM) y la dislipemia son objeto de control clínico en Atención Primaria (AP), y que esos problemas están asociados a la EHGNA, será este nivel asistencial el responsable del diagnóstico y manejo de la esteatosis por esta causa, con la colaboración de la atención hospitalaria cuando sea precisa.
Para el diagnóstico de la esteatosis, en estos grupos de riesgo metabólico, se ha considerado la ecografía hepática como la prueba gold standard. Según Grafigna y sus colaboradores10, la sensibilidad para detectar esteatosis es del 93% cuando el hígado tiene más de 33% de grasa, y diferentes estudios mostraron una especificidad del 84-95%. Pero, probablemente, no es practicable hacer una ecografía a todos los pacientes con diabetes u obesidad, por lo que se han planteado otras alternativas. Así, se han definido unos índices serológicos que permitirían seleccionar a los pacientes sospechosos.
Según la Guía europea para el estudio del hígado, los índices serológicos, tales como el FLI, el Steatotest y el NAFLD Liver Fat Score, predicen con fiabilidad la presencia de esteatosis, si bien no son útiles para predecir el grado de fibrosis. De todos ellos, el más conocido y utilizado en nuestro entorno es el FLI. Fue descrito por Giorgio Bedogni en 2006 y combina los valores de triglicéridos, GGT, perímetro abdominal e IMC11. El grupo PREDAPS, grupo español, que está siguiendo una cohorte de prediabéticos, ha podido demostrar como la presencia de FLI como marcador de esteatosis hepática tenían un riesgo hasta 6 veces superior de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) a los 3 años de seguimiento12. Estos resultados concuerdan con los de estudios previos. Un estudio poblacional europeo sobre la capacidad del FLI para el diagnóstico de EHGNA en una población de 2.652 personas mayores encontró que el FLI demostró una excelente fiabilidad para identificar pacientes con EHGNA, confirmada posteriormente mediante ecografía abdominal13. No obstante, no hay estudios realizados en el ámbito de AP que hayan utilizado el FLI para la detección de pacientes con diabetes u obesidad que presenten esteatosis.
El objetivo del estudio es estudiar la validez del FLI como prueba diagnóstica alternativa a la ecografía para el diagnóstico de EHGNA en pacientes con obesidad y/o DM2 en el ámbito de AP.
Métodos
Diseño: estudio de evaluación de prueba diagnóstica. Se hizo un estudio de validación de prueba diagnóstica mediante un diseño transversal.
Población de estudio: pacientes de entre 18 y 90 años, que acuden a consulta médica con diagnóstico previo de obesidad y/o DM2.
Método de recogida de datos: se parte de una única muestra que estará conformada por pacientes de entre 18 y 90 años que acuden a consulta médica con diagnóstico previo de obesidad y/o DM2 (criterio de inclusión) en los que estaría indicado realizar, en la práctica, una ecografía para descartar esteatosis hepática. A estos individuos se les hará la prueba diagnóstica (FLI) que se va a evaluar y la prueba considerada gold standard (ecografía).
Emplazamiento: Centro de Salud Universitario Las Calesas, ubicado en la Zona Básica del mismo nombre en el Distrito de Usera de Madrid capital (España).
Tamaño muestral: como se estima por estudios previos14 que el 87% de los pacientes con esteatosis tendrán resultados positivos en la prueba que se está evaluando (el FLI), la p será de 0,87. Como se desea estimar este valor con una precisión (i) de 0,06 y una confianza del 95%, aplicando la fórmula de estimación de una proporción se precisan 121 sujetos con la enfermedad (con esteatosis hepática)15. Para que en la muestra haya 121 pacientes, si sabemos que la prevalencia de esteatosis en obesos puede rondar el 90%, se deben incluir en el estudio 135 personas.
Criterios de inclusión: pacientes de entre 18 y 90 años con diagnóstico de obesidad y/o DM2 que acuden a la consulta de AP por cualquier motivo. Se incluirán en el estudio de forma consecutiva, previa información del estudio y autorización mediante consentimiento informado.
Criterios de exclusión: rechazo de firma del consentimiento informado; pacientes con diagnóstico de otras hepatopatías crónicas de causa conocida: alcohólica, vírica, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, entre otras; pacientes con enfermedad oncológica en el final de la vida; pacientes con deterioro cognitivo severo.
Variables del estudio: edad, sexo, diagnóstico de DM, diagnóstico de obesidad, nivel de triglicéridos (TG), GGT, perímetro abdominal, IMC (necesarios para el cálculo del FLI), consumo de alcohol y resultado de la ecografía abdominal.
Definición de variables:
Edad: 18-90 años.
Sexo: hombre /mujer.
Diagnóstico de DM2: sí/no; utilizando la historia clínica del paciente que incluye o no el episodio con código CIAP T90.
Diagnóstico de obesidad: sí/no, definiendo obesidad cuando el IMC ≥ 30.
Valor de triglicéridos: en miligramos/decilitro (mg/dL).
Valor de GGT: en U/l.
Perímetro abdominal: circunferencia de cintura en centímetros (cm).
IMC: peso/talla2.
Consumo de alcohol: se considera consumo de alcohol si supera 20 g/día en mujeres y 30 g/día en hombres.
Resultado del FLI: según fórmula (ver en https://www.mdcalc.com/fatty-liver-index)16. Resultado de ecografía abdominal: esteatosis/no esteatosis. La esteatosis se visualiza ecográficamente como un incremento en la ecogenicidad (hígado brillante) en relación con corteza renal y páncreas. Progresivamente se manifestará una pérdida de visualización de estructuras intrahepáticas, sobre todo vasos portales y del diafragma.
La esteatosis se clasificó en su forma difusa en tres grados: grado I o leve, con un mínimo incremento de la ecogenicidad, con normal visualización de vasos y diafragma; grado II o moderada: con mayor incremento de la ecogenicidad, con ligera pérdida de visualización de vasos y diafragma; grado III o grave: con mala o nula visualización de vasos y diafragma (atenuación posterior). En su forma focal se visualiza una zona hiperecogénica de bordes geométricos, próxima al hilio hepático; en otras ocasiones, puede haber zonas de parénquima respetado apareciendo como lesión hipoecogénica generalmente periportal o en bordes hepáticos. El rendimiento de la ecografía para diagnosticar esteatosis varía considerablemente entre estudios.
Se hizo un estudio de concordancia entre observadores de los profesionales que realizaron ecografías (dos profesionales del centro de salud con formación específica en ecografía abdominal) y se obtuvo el índice Kappa para las categorías de presencia o no de esteatosis.
Análisis estadístico: se comprobó la distribución normal por la prueba de Shapiro-Wilk y se hizo la comparación de medias mediante la U de Mann-Whitney, se utilizó la chi cuadrado para la comparación de proporciones.
Se calculó mediante la curva ROC, el área bajo la curva que mejor predecía la presencia de esteatosis y el punto de corte más adecuado para la clasificación como esteatosis, con sus IC, con una probabilidad de error del 95% y considerando la significación estadística para una p < 0,05.
Se estimaron la sensibilidad, la especificidad, los VPP y los VPN del FLI. Se utilizaron los programas SPSS y Jamovi para el análisis estadístico.
Aspectos ético-legales: a todos los pacientes se les entregó una hoja informativa del estudio y se pidió consentimiento informado para su inclusión. Los datos clínicos se mantuvieron confidenciales. Fueron codificados para cumplir con la Ley Orgánica 3/2018, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales y el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de abril de 2016 de Protección de Datos (RGPD). El acceso a la historia clínica tuvo como objeto solo el estudio de los resultados de las pruebas mencionadas por parte del equipo investigador. El proyecto de investigación tiene el informe favorable de la Comisión Local de Investigación Centro de la Gerencia de Atención Primaria de la Comunidad de Madrid (código: 11/21-C) y del Comité de Ética de la Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid (código: 21/720).
Resultados
Se incluyeron un total de 140 pacientes, de los cuales completaron el estudio 135, con una edad media de 59,6 (desviación estándar [DE]: 1,12) y un rango de entre 21 y 87 años. Por sexos, 51,1% fueron hombres y 48,9% mujeres.
En la tabla 1 se presentan los motivos de inclusión en el estudio, y en la tabla 2, los resultados de las variables cuantitativas. Se encontró esteatosis hepática por ecografía (gold standard) en el 60,7% de los casos. En la tabla 3 se refleja la frecuencia de esteatosis y el grado de esteatosis.
Respecto a los resultados del índice de FLI y su distribución en la muestra, así como los valores atípicos, se presenta el diagrama de caja en la figura 1.
En cuanto al estudio de la asociación entre las variables del estudio con la presencia de esteatosis, los resultados se muestran en la tabla 4. Se calculó el estadístico mediante la U de Mann-Whitney por no tener distribución normal, comprobada por la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk para las variables cuantitativas y mediante chi cuadrado para las variables cualitativas.
Para encontrar el punto de corte de la variable FLI predictora de la variable dicotómica (esteatosis, no esteatosis), se evaluó la curva ROC (figura 2), y el área ajo la curva (AUC) fue de 0,666 (0,571- 0,759; IC del 95%). Se consideró el punto de corte más útil para la clasificación del FLI como diagnóstico de esteatosis cuando su valor era de 76 o más, y así se pudo calcular el cociente de probabilidad positivo (CPP) y el cociente de probabilidad negativo (CPN), así como la sensibilidad, la especificidad y los VPP y VPN (tabla 5).
En la figura 3 se representa el Nomograma de Fagan para esta prueba diagnóstica con sus razones de verosimilitud y la probabilidad posprueba tanto en el caso de FLI positivo como en el caso de FLI negativo.
Discusión
Se ha hallado una frecuencia de esteatosis del 60,7% (82 pacientes del total de 135 pacientes). La prevalencia de esteatosis encontrada en pacientes con obesidad fue del 62,2%, mientras que en otros estudios fue hasta del 90% en este grupo. Respecto a la diabetes, la frecuencia en nuestro caso fue de 60,9%, mientras que en otros trabajos la prevalencia varió ampliamente, del 45 al 75%, en estudios hospitalarios, y del 30 al 70%, en estudios poblacionales, lo que puede reflejar diferencias demográficas y de criterios diagnósticos17. En nuestro caso, cuando se asociaban los dos factores de riesgo, obesidad y diabetes, no aumentaba la prevalencia de esteatosis.
Respecto al grado de esteatosis, en nuestro estudio, la mayoría de las esteatosis fueron leves y moderadas. Lo cual era esperable por la naturaleza comunitaria de los casos.
No hubo diferencia de prevalencia de esteatosis por sexos, ni en relación con la edad. En otros estudios sí se ha visto que el aumento de la edad puede tener un impacto en el riesgo de esteatosis, pero los datos sobre la relación con el sexo de los pacientes son inconsistentes17 .
De los parámetros que se utilizan para el cálculo del FLI, se ha encontrado relación significativa para esteatosis para la variable nivel de TG, pero no para los niveles de GGT, el IMC y el perímetro abdominal. Los TG elevados se han establecido como factor de riesgo independiente para el desarrollo de hígado graso18.
La curva ROC para la variable FLI muestra una curva muy cercana a la línea media, con área bajo la curva de 0,666 que indica una capacidad predictiva del FLI baja, por lo que se podría considerar el FLI como una prueba de poca utilidad en este grupo de pacientes para el diagnóstico de esteatosis. Este resultado es similar al del estudio de Lind y colaboradores19, que, utilizando el FLI en población de riesgo, obtuvo el área bajo la curva de 0,689. Sin embargo, en este trabajo, en la población general, el FLI fue de 0,82. Por otro lado, en el metanálisis de Contreras y colaboradores20, el resultado para el FLI, también aplicado a la población general, el área bajo la curva fue de 0,76.
Considerando un punto de corte de 76 para el FLI que correspondería a una sensibilidad del 75,6% y a una especificidad del 50,94, su VPP sería del 70,45% y el VPN del 57,45%. Si se aplicara la prueba para las prevalencias extremas referidas en la literatura para estos grupos de pacientes, los VPP variarían entre el 93%, considerando una prevalencia de esteatosis del 90% y del 39% si la prevalencia fuera del 30%. Al calcular los CP, se obtienen: CPP de 1,53 y CPN de 0,49, que nos indican que el FLI no puede considerarse una buena prueba para el diagnóstico de esteatosis en los pacientes objeto de estudio15.
Entre las limitaciones del trabajo, como en todo estudio de prueba diagnóstica, los resultados pueden verse afectados por la fiabilidad del procedimiento de referencia, la ecografía que se utilizó como gold standard, dado que su sensibilidad para el diagnóstico oscila entre el 60 y el 90%, esto puede influir en los resultados de la prueba evaluada. En todo caso, como se expone en «Material y métodos», se hizo un estudio de concordancia entre observadores de los profesionales que realizaron ecografías y se obtuvo un Kappa de 0,823, que se corresponde con una concordancia muy buena21.
Como conclusión, a pesar del buen resultado del FLI como predictor de esteatosis en población general según numerosos estudios previos, se puede indicar que el test FLI no parece predecir de forma adecuada qué pacientes con diabetes y/o obesidad tendrían esteatosis asociada. Por ello, no se puede recomendar de manera generalizada el uso del FLI para diagnosticar esteatosis ni tampoco para sustituir la ecografía en estos pacientes.
Agradecimientos
A Pilar Costa Zamora, por su colaboración en la realización de las ecografías y en el diseño del estudio, y a Magdalena Canals Aracil, Isabel Herreros Hernanz, Alberto González Álvaro, Rafael Gomez Moreno, Pilar Kloppe Villegas, Javier San Andrés Rebollo, Adrián Carrasco Munera, José Javier Gómez Marco, Carmen Fernández Moreira e Isabel García Amor, por su participación en la recogida de datos y el seguimiento de pacientes.
